连续喷雾流化床造粒丸在制药行业的研究与实践

       摘要：对目前制药行业比如复配中药、维生素等产品的制备方法进行分析对比，包括喷雾法、喷雾-沸腾制粒法、喷雾-干法制粒法、连续喷雾流化床一步微细丸，从成品品质、运行成本、运行稳定性综合考虑，指出连续喷雾流化床一步微细丸生产线是更合适的方法，其工艺路线为微米级液滴雾化-单微粒包覆-层叠造粒，实现从液态原料直接连续干燥成有大量微细毛孔的颗粒， 在药效保持、颗粒强度、润湿性、分散性、热贮性、环保性、无粉尘性等性能上全面提高，也可加工出传统工艺加工不了的一些物料，优势更明显。
      关键词：制药¹；制粒技术¹；喷雾干燥²；连续流化床造丸粒³；酶制剂³；干悬浮剂⁴
中图分类号: R944.2+7         文献标志码：A       文章编号：
        Abstract：The preparation methods of the pharmaceutical industry, such as compound Chinese medicine and vitamins, are analyzed and compared, including spray method, spray drying and fluid-bed granulation method, spray drying and dry granulation method and continuous spray fluidized bed one step pellets. Considering the finished product quality, operation cost and operation stability, it is pointed out that continuous spray fluidized bed one step pellets production line is a more appropriate method. The process route is micron droplet atomization - single particle coating - coating granulation, which realizes the direct and continuous drying from liquid raw materials particles to particles with a large number of micro pores. The performance of maintaining efficacy, particle strength, wettability, dispersibility, heat storage performance, environmental protection and dust-free is comprehensively improved. Some materials that can not be processed by traditional process can also be processed, and the advantages are more obvious.
 
      Keywords：Pharmacy; granulation technology; spray drying; continuous fluidized bed pelleting; enzyme preparation ; dry suspending agent
 
      中药配方颗粒是以中药饮片为原料，采用提取、低温浓缩、干燥等工序精制而成的中药浓缩颗粒，特点就是不用煎煮，颗粒剂可直接吞服，也可冲入水中饮服，具有“安全、高效、稳定、可控”的特点，比中成药更灵活，除与中药饮片功效相同，另提高了中药质量的安全性、均一性、稳定性和卫生学指标，是对传统中药汤剂的一次改革，中药的有效成份普遍具有吸湿性、不耐高温、粘稠的特点，正在走向精细化路线。
       颗粒剂（Granules）系指原料药和适宜的辅料混合制成具有一定强度的干燥颗粒状制剂。颗粒剂是药物，特别是中药，常用的一种口服固体剂型，一些抗生素遇水不稳定，可制成颗粒剂，临用前加水溶解或混悬均匀后服用。中药颗粒剂是在汤剂基础上发展起来的剂型，开始出现于20世纪70年代，中药颗粒剂既保持了汤剂吸收快、显效迅速等优点，又克服了汤药服用前临时煎煮、耗时费能、久置易霉败变等不足。
      水分散粒剂是比较理想的颗粒剂，从上世纪出现，经过广泛推广、充分显示出生命力，尤其是现代人们对药剂的要求越来越高，水分散粒剂是很好的剂型。本世纪在水分散粒剂的基础上，国内开发应用了干悬浮剂，显示出了药效提高、使用方便等各种优点，经过几年应用，发现存在水溶性物料和低融点物料很难制备、制备成本高等瓶颈，导致无法大规模应用为主导剂型，目前干悬浮剂已经在多行业大量使用。
1 颗粒剂的现有制备方法和不足 
 1.1喷雾方法
      喷雾干燥方式通过雾化、雾滴和空气的接触快速干燥、产品与空气分离，得到产品，产品通常呈现比较宽的粒度范围，比如离心喷雾平均在200-400目，压力喷雾平均在100-200目、其中粒径大于180um的比例通常小于25%，即难以直接得到颗粒剂要求2mm-180um的范围（比较佳粒径是20-60目），需要后续采用沸腾床制粒、湿法制粒、干法制粒等方式得到颗粒剂。
      喷雾的成品普遍存在入水润湿性不好、结团、强度低问题、并且喷雾干燥方式自身的热效率一般只有30-40%、非常低，经常作为颗粒剂的前道工序，结合后续其余制粒方法使用，生产线存在分散性差、结块、流动性差、粉尘飞扬、静电性、粘壁、热贮性不好等缺点。
      当原料中有效成份为水难溶物时，颗料剂通常需要做成干悬浮剂，雾化液滴包含数十万个微粉粒、互相靠紧、干燥后微粉粒之间没有孔隙、此时微粉粒絮结可能性就增大，并且喷塔的方法决定了进风温度和料层温度通常比较高，而目前助剂在使用过程中发现极易受高温影响，导致助剂厂家配方存有难度，崩解、悬浮、热贮都存在间接的问题。
      很多中药提取物在喷雾塔使用过程中，出现了制备困难的现象，包括收率低、粘壁、活性损失、产量低、能耗高，导致无法制备高含量的成品、需要添加大量辅料。
 1.2喷雾加湿法制粒的工艺。
      采用喷雾干燥方式得到粉剂，再通过湿法制粒的方式得到成品，此方法已大量使用，经常会大量添加吸收剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂，纯水和乙醇为常用的润湿剂，在湿法制粒有困难时，会采用干法造粒或沸腾床制粒。
      此工艺有常见的缺点，辅料添加较多，单次用量较大，出现提取精华—又大量添加没用的材料；工艺复杂，工艺路线为喷雾干燥—混合—制粒—烘干—筛分—粉碎返回，其中有难以避免的暴露环境环节；当采用乙醇作为润湿剂的时候，制备成本高，并且存在起火爆炸、环保性差的严重问题；成品品质存在速溶性差、混合不均匀、易结块的缺点；因为湿法制粒的工艺，决定了单套生产线产量低，运行费用大、运行不稳定的固有特点，并且工艺重复性差；在湿法中摇摆制粒是常用的方式，摇摆制粒存在网易破、筛网易形成“疙瘩”、颗粒松散、乙醇使用量大等严重缺点，湿法制粒后，需要采用二次烘干，造成成品有效物质的二次热损失。
1.3喷雾加干法制粒的工艺。
      采用喷雾干燥方式得到粉剂，再通过干法制粒的方式得到成品，此方法有大量使用。
      干法制粒可不用润湿剂或黏合剂，将药物与辅料混均直接制粒，可缩短工艺、减少生产设备、减少辅料用量、降低成本，不需要二次烘干加热，提高对湿热敏感药物的稳定性。
      缺点是成品品质有待改善、生产线操作环境差：有时颗粒较硬，影响药物的溶出速率；每次成品率只有30-60%，需要破碎、筛分，生产线易粉尘飞扬；颗粒易颜色不均匀、花斑；颗粒不圆整，易产生二次粉尘，目前对比使用，已替代了不少湿法制粒的工艺。
1.4喷雾加沸腾制粒的工艺。
      采用喷雾干燥方式得到粉剂，再通过沸腾制粒的方式得到成品，此方法也有大量使用。
工艺有所简化，工艺路线为喷雾干燥—沸腾制粒—烘干—筛分—粉碎返回，批次生产导致工艺重复性差；此工艺也有常见的缺点，有时会添加较多辅料，出现提取精华—又大量添加没用的材料；沸腾制粒的单次一次成品率平均约70%，在沸腾制粒开始—中间—成品阶段，需要的流化风速不一样，造成运行风速难以控制、运行不稳定；加上喷雾干燥本来热效率就低，加上批次沸腾床的工艺，决定了成品普遍存在产量低、堆密度低、运行费用大、运行不稳定的固有特点；要想解决此工艺的缺点，可以考虑从原料液直接一步得到成品，但连续式流化床的工艺难度比较高，在之前不太成熟。
2 理想颗粒剂的制备要点
 2.1成品形态。
      粒径：除另有规定外，颗粒剂中大于一号筛（2000 μm）的粗粒和小于五号筛（180 μm）的细粒的总和不超过15%。从长期应用发现优的成品颗粒径是20-60目，要有一定强度、不易破碎，避免颗粒过小造成粉尘飞扬、结块、入水成团，避免颗粒太大造成入水太快、分散慢。
      形状和色泽：颗粒越是接近于球形、外观色泽均匀一致，商品的流动性和外观价值越好，越不容易产生二次粉尘和结块。
      堆密度：成品堆密度适中，太小的颗粒强度不够，太实心的颗粒就产生类似干法造粒的溶出速率差的缺点，那么具有大量毛细孔的实心状颗粒，成为理想的选择。
      水难溶性药品：对于干悬浮剂颗粒而言，当微粉粒比较佳小于1200目、起码小于3um、并且为单独存在时，对药剂的药效是好的，在悬浮液中的絮结可能性小、不易发生沉淀，可有更好的药效、具有保证悬浮率的基础条件。
      满足以上条件的颗粒，在药效保持、颗粒强度、润湿性、分散性、热贮性、环保性、无粉尘性上具有优势。
2.2干燥方式。
      分析发现目前中药颗粒剂有效成份的耐温性，瞬间耐温常处于100-150度，长时间耐温性常处于50-80度，很多有效成份耐温性甚至小于40度，传统造粒后二次烘干会造成活性损失，干法造粒虽不需要二次烘干，但前道喷雾干燥工序的缺点比较明显、干法造粒自身也有如上所述的溶出速率差、花料、二次粉尘的缺点。
      流化床干燥时为了避免喷塔方法液滴的外高温、内低温的不利现象，需要采用低温干燥方式，不高于热贮温度，同时采用分层包覆造粒、从小到大的长大方式，让每个颗粒内的每个微粉粒受热条件一致，避免形成死颗粒、保持优质产品性能和有效成份的活性，适用于大部份物料；真空干燥的成本太高，效率太低，适用于超低温的物料和附加值高的产品。
2.3 生产方式。
      只有连续性生产，才能具备工艺参数重复性、产品质量稳定、降低劳动强度、降低能耗和稳定生产。
      只有封闭性生产，才能具备无粉尘性、环保和安全性。
3  颗粒剂的连续流化床造粒方法分析   
 3.1连续流化床造粒方法工艺流程图分析
工艺方框流程图，如图1。
 

       工艺路线：药品浓缩液可与添加剂、水同时均质乳化，形成微米级的乳化液即包覆液；通过连续流化床造粒机的雾化喷枪形成微米级液滴雾化、平均液滴直径可达5um，形成单液滴或包覆；此时单液滴可形成一定的初步干燥时间形成单微粒包覆烘干，初步干燥后的微粉粒粘附到晶种表面后，吸收晶种的热量进一步干燥，通过控制辅展程度来控制空心或实心程度；无数个单液滴周尔复始，形成层叠包覆造粒，最终形成有大量微细毛孔的成品颗粒；在此过程中，可以看出采用顶喷是比较佳的方式，因为侧喷和底喷雾化液滴会直接喷到晶种表面、行程短并且无法调节，易形成涂层、铺展的效果，顶喷会给单液滴一定的预干燥时间，并且可适当调节，形成有合适的、大量微细毛孔的成品好形态颗粒。
3.2连续流化床造粒方法原理说明分析
     微液滴到成品颗粒的原理说明，如图2，全水溶性的物质，成粒原理也可参考。

       原理分析：微米级乳化-微米级液滴雾化-单微粒包覆和预烘干-层叠包覆造粒-低温连续干燥成有大量微细毛孔的颗粒，结合低温操作和大量微细毛孔的存在，可让成品颗粒性能实现完美，符合理想颗粒剂的成品形态要求。
  3.3连续流化床造粒方法效果分析
  3.3.1  成品形态
      可实现成品全部为20-60目的类球形颗粒、粒径可调，外观色泽均匀一致，产品堆密度适当可调，经多品种物料的一步微细丸生产验证，实现了高药效、快速润湿性、高强度、并有助于分散性、热贮性、环保性、无粉尘性能指标的提高。
3.3.2  干燥方式
      连续流化床造丸粒的优点是进风和料层温度不需要传统喷塔那么高，温度可随意调节、采用低温，加上优化的顶喷雾化造粒的智能化效果，颗粒越大长的越慢，颗粒越小长的越快，用分层包覆造粒、从小到大的长大方式，让每个颗粒内的每个微粉粒受热条件一致，避免了形成死颗粒、保持理想活性。
与传统喷塔法比较，因热能损失小，运行成本低于喷塔法10-20%，比喷雾加湿法制粒法低20-30%以上。
3.3.3  生产方式
      连续流化床造丸可具备连续性生产和封闭性生产的技术条件，结合环保和安全因素，综合成本有望于比喷雾加干法造粒方式低，并且避免了喷雾干燥和干法造粒的缺点。
      3.3顶喷连续流化床造丸应用实例分析
 连续喷雾流化床在酶制剂、甜味剂应用物料举例，如图3。

    连续喷雾流化床在配方中药、医药应用物料举例，如图4。
     

      连续喷雾流化床在维生素、益生菌应用物料举例，如图5。
      

      干悬浮剂的喷雾造粒和连续流化床造粒微观对比,如图6。
      

 4  结  论
       本文对目前制药行业比如复配中药、酶制剂、甜味剂、维生素、菌生素等产品的颗粒剂制备方法进行分析对比，包括喷雾法、喷雾-沸腾制粒法、喷雾-干法制粒法、连续喷雾流化床一步微细丸，从成品形态、干燥方式、生产方式对造粒效果进行分析，从成品品质、运行成本、运行稳定性综合考虑，指出连续喷雾流化床一步微细丸生产线是更合适的方法，其工艺路线为微米级液滴雾化-单微粒包覆-层叠造粒，实现从液态原料直接连续干燥成有大量微细毛孔的颗粒，在药效保持、颗粒强度、润湿性、分散性、热贮性、环保性、无粉尘性等性能上提高，也可加工出传统工艺加工不了的一些物料，优势更明显，综合成本有望于比喷雾加干法造粒方式低，并且基本避免了喷雾干燥和干法造粒的缺点。
 
参考文献：
[1]徐莲英 侯世祥．中药制药工艺技术解析．ISBN7-117-05735-1/R.5736 人民卫生出版社，2003.
[2]王喜忠,于才渊 ,周才君.喷雾干燥[M].北京：化学工业出版社,2003.
[3]陈林书．连续喷雾流化床造粒丸在糖醇甜味剂和酶制剂上的应用和开发 [C]．
中国国际淀粉糖技术交流会论文集，2015: 215-217．
[4]陈林书．干悬浮剂的连续流化床造丸法研究与实践[J]．
中国饲料添加剂, 2020，（9）: 19-23．
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