干悬浮剂的连续流化床造丸法研究与实践

       摘要：对干悬浮剂的性能影响因素，包括微观粒径、微观粒子的助剂包覆原理、粒子干燥过程的受热原理进行分析，结合连续流化床造丸的原理研究与实践，得出连续流化床造丸方法是比较适合的，其工艺路线为湿法砂磨粉碎-微米级粒子液态包覆-微米级液滴雾化-单微粒包覆-层叠造粒-连续干燥成有大量微细毛孔的颗粒，实现润湿性、高强度、分散性、悬浮率、热贮性、流动性、无粉尘性能指标的提高；有助于助剂用量的下降、采用低温型助剂，降低制剂成本；与传统喷塔法比较，因热能损失小，运行成本低于喷塔法10-20%；结合环保和安全因素，综合成本有望于接近传统干法造粒法；考虑药效提高、可加工水溶性和低融点物料，优势更明显。
       关键词：干悬浮剂¹；喷雾干燥²；颗粒形态³；连续流化床造丸粒⁴；
       水分散粒剂是比较理想的颗粒剂，从上世纪出现，经过广泛推广、充分显示出生命力，尤其是现代人们的环保意识愈来愈强、应用市场越来越广，对高效低毒药剂的要求越来越高，目前许多公司都在致力于研究开发新的水分散粒剂，水分散粒剂是很好的剂型，传统的干法粉碎主要是加工细度达不到要求，粉碎和造粒工序不能实现连续化生产，致使粉尘飞扬比较大、物料损耗和环保都是问题， 本世纪在水分散粒剂的基础上，国内开发应用了干悬浮剂，显示出了药效提高、使用方便等各种优点，经过几年应用，发现存在水溶性物料和低融点物料很难制备、助剂使用量偏大导致制剂成本高、成品存在润湿性不好和强度低问题、喷塔干燥方法能耗大等瓶颈，导致无法大规模应用为主导剂型，目前仅约占5%的市场规模，同时还存在类似可湿粉的分散性差、结块、流动性差、粉尘飞扬、静电性、粘壁、热贮性不好等缺点，目前干悬浮剂已经在多行业大量使用。

1. 干悬浮剂的制备原理和现有不足

       悬浮剂是指将固体原药以4微米以下的微粒均匀分散于水中的制剂，属于吨位较大的药剂品种，但悬浮剂包装运输不便、贮藏易产生沉淀、结块等缺点，所以出现了把悬浮剂制备成固体颗粒即干悬浮剂，目前基本生产方法有干法造粒（干法粉碎+挤压或高速混合）、喷雾造粒、依附于喷雾方法的二步法造粒（先喷雾后流化造粒）等。
干法粉碎法的超微粉碎可满足要求，粉碎的粒径小了比表面积增大，粉剂过于蓬松不好使用，这样就需要加工成粒剂，助剂在包覆前，微粉粒之间已存在絮结的可能性，加之微粉粒不圆整，导致药效降低和悬浮率降低。
干悬浮剂的喷塔制备法，采用了湿法砂磨、液态中微粉粒絮结可能性小，但雾化液滴包含数十万个微粉粒、互相靠紧、干燥后微粉粒之间没有孔隙、此时微粉粒絮结可能性就增大，并且喷塔的方法决定了进风温度和料层温度通常比较高，而目前助剂在使用过程中发现极易受高温影响，导致助剂厂家配方存有难度，崩解、悬浮、热贮都存在间接的问题。

2. 干悬浮剂的制备要点

2.1微观粒子直径。
       行业内各项研究发现，当微粉粒小于1200目、起码小于3um、并且为单独存在时，对药剂的药效是好的，在悬浮液中的絮结可能性小、不易发生沉淀，可有更好的药效、具有保证悬浮率的基础条件。
2.2助剂配方。
       干悬浮剂加工的关键技术是要防止微粉粒在包覆、干燥、造粒过程中、成品贮存期间，粉粒重新絮结成粗粉粒，因而在配方中要使用一种叫隔离剂的助剂，它能将微粉粒隔离开来，当粉粒重新絮结成粗粉粒或助剂脱落时就形成死颗粒，所以要求微粉粒絮结率低、助剂脱落率低、成品流动性能好、无粉尘飞扬；入水后，自动崩解，分散成悬浮液；要求润湿性好、分散性好、悬浮率高、稳定性好；同时制剂和加工成本要具备性价比的大生产可行性。
       优良助剂配方工艺是保证隔离、分散、悬浮、热贮等性能的要点之一，另外制备温度也是要素之一，制备温度经常影响助剂是否能用、和用量的大小，喷塔方法就是直观的体现，经常发生温度超过一个值1度时，就会导致成品不合格，而高温型的助剂成本又大大提高、甚至难以开发成功。
2.3助剂隔离方式。
       分析发现好隔离方式是实现助剂在单微粉粒表面包覆，形成独立的单包覆微粉粒，从而阻止微粉粒絮结，同时微粉粒的形态需要圆整，避免形成菱角、造成包覆不全或包覆助剂量增大。
包覆后的若干个微粒可进行分层造粒、形成具有一定强度的颗粒、解决了粉剂的缺点，同时微粉粒之间需要有一定间隙、避免靠的太近即存在微孔，作用就是防止微粉粒互相絮结特别是受热絮结、散热、透水，才可辅助实现好的分散性、悬浮率、热贮性。
2.4干燥方式。
       分析发现目前助剂的耐温性，瞬间耐温常处于100-150度，长时间耐温性常处于50-80度，越是高温型的助剂成本越大。
       包覆后的若干个微粒进行造粒时，为了避免喷塔方法液滴的外高温、内低温的不利现象，采用低温干燥方式，可接近于热贮温度，同时采用分层包覆造粒、从小到大的长大方式，让每个颗粒内的每个微粉粒受热条件一致，避免形成死颗粒、保持好悬浮率。
2.5 成品形态
       分析统计发现好成品颗粒径是30-80目，要有一定强度、不易破碎，避免颗粒过小造成粉尘飞扬、结块、入水成团，避免颗粒太大造成入水太快、分散慢，颗粒越是接近于球形、商品的外观价值越好。
2.6 生产方式。
      只有连续性生产，才能具备工艺参数重复性、产品质量稳定、降低劳动强度、降低能耗和稳定生产。
      只有封闭性生产，才能具备无粉尘性、环保和安全性。

3.  干悬浮剂的连续流化床造粒方法分析

3.1连续流化床造粒方法工艺流程图分析
工艺方框流程图，如图1。
 
                                                                
         工艺路线：砂磨粉碎得到圆整的微粉粒，并且是与助剂、水同时砂磨，形成微米级粒子的乳化液即包覆液；通过连续流化床造粒机的雾化喷枪形成微米级液滴雾化、平均液滴直径可达5um，形成单微粒包覆，并且每个微粉子表面都是涂满助剂的；此时单液滴需要一定的初步干燥时间形成单微粒包覆烘干，并且需要控制干燥程度，太干了微粉粒之间不好粘附造粒，太湿了会形成实心和絮结可能，初步干燥后的微粉粒粘附到晶种表面后，吸收晶种的热量进一步干燥，此时会有一定的铺展作用；无数个单液滴周尔复始，形成层叠包覆造粒，最终形成有大量微细毛孔的成品颗粒；在此过程中，可以看出采用顶喷是比较佳的方式，因为侧喷和底喷雾化液滴会直接喷到晶种表面、行程短并且无法调节，易形成涂层、铺展的效果，顶喷会给单液滴一定的预干燥时间，并且可适当调节，形成有合适的、大量微细毛孔的成品好形态颗粒。
3.2连续流化床造粒方法原理说明分析
微粉粒到成品颗粒的原理说明，如图2。

 
       原理分析：砂磨粉碎-微米级粒子和乳化-微米级液滴雾化-单微粒包覆和预烘干-层叠包覆造粒-低温连续干燥成有大量微细毛孔的颗粒，结合低温操作和大量微细毛孔的存在，可让成品颗粒性能实现完美。
3.3连续流化床造粒方法效果分析
3.3.1  微观粒子直径
      砂磨粉碎可得到圆整的微粉粒，粒径可实现小于3um的理想粒径，为湿法粉碎，无粉尘飞扬，并且是与助剂、水同时砂磨，可直接一步形成微米级粒子的乳化液即包覆液，此时避免了干微粉粒的初始絮结。
3.3.2  助剂
       连续流化床造丸的优点是进风和料层温度不需要传统喷塔那么高，温度可随意调节、采用低温，即不需要采用难以开发和高成本的高温型助剂，可非常好的适应现有助剂种类。
       通过微米级的单液滴雾化、初始干燥和最终含有大量微细毛孔的颗粒结构，让助剂用量下降，经过分析统计，约可下降用量30%；大量微细毛孔的存在让微粉粒在固态时的絮结可能性变小，从而成品的热贮性变好，又进一步为下降助剂用量提供可能性。
       结合以上，看出可降低干悬浮剂的制剂成本，为广泛推广应用创造了可行性条件。
3.3.3  助剂隔离方式
       通过微米级的单液滴雾化、初始干燥，实现助剂在单微粉粒表面包覆，形成比较佳的独立单包覆微粉粒效果；包覆后的若干个微粒可进行分层造粒、形成具有一定强度的成品颗粒，通过顶喷流化床形成含有大量微细毛孔的颗粒结构，这是比较佳成品结构；综合形成了比较佳助剂隔离方式。
3.3.4  干燥方式
       连续流化床造丸的优点是进风和料层温度不需要传统喷塔那么高，温度可随意调节、采用低温，加上优化的顶喷雾化造粒的智能化效果，颗粒越大长的越慢，颗粒越小长的越快，用分层包覆造粒、从小到大的长大方式，让每个颗粒内的每个微粉粒受热条件一致，避免了形成死颗粒、保持理想悬浮率。与传统喷塔法比较，因热能损失小，运行成本低于喷塔法10-20%。
       连续流化床造丸可具备连续性生产和封闭性生产的技术条件，结合环保和安全因素，综合成本有望于接近传统干法造粒法。
3.3.5  成品形态
      可实现成品全部为30-80目的类球形颗粒、粒径可调，经多品种物料的验证，实现了快速润湿性、高强度、并有助于药效、分散性、悬浮率、热贮性、环保性、无粉尘性能指标的多面提高。
3.4顶喷连续流化床造丸应用实例分析
  应用物料举例,如图3。
 

        常见性能：润湿性试验目前均实现秒润、基本完全悬浮、整体性能多面提升，商品外观为类球形颗粒、价值增高。
        因其具有的单微粉粒包覆和大量微细毛孔结构，进一步增加了制剂的药效、可加工水溶性和低融点物料。
        干悬浮剂的喷雾造粒和连续流化床造粒微观对比,如图4。 

      连续流化床干悬浮剂其余应用物料举例,如图5。

 

4  结  论
      本文对干悬浮剂的性能影响因素，包括微观粒径、助剂配方、助剂隔离方式、微观粒子的助剂包覆原理、粒子干燥过程的受热原理进行综合分析，结合连续流化床造丸的原理研究与实践，得出顶喷式连续流化床造丸方法是比较适合的，其工艺路线为湿法砂磨粉碎-微米级粒子液态包覆-微米级液滴雾化-单微粒包覆预干燥-层叠造粒-连续干燥成有大量微细毛孔的颗粒，实现润湿性、高强度、分散性、悬浮率、热贮性、流动性、无粉尘性能指标的多面提高；有助于助剂用量的下降、采用低温型助剂，降低制剂成本；与传统喷塔法比较，因热能损失小，运行成本低于喷塔法10-20%；结合环保和安全因素，综合成本有望于接近传统干法造粒法；考虑药效提高、可加工水溶性和低融点物料，优势更明显；已完全具备水分散粒剂的主导加工工艺的可能性。
 
参考文献：
[1]徐莲英 侯世祥．中药制药工艺技术解析．ISBN7-117-05735-1/R.5736 人民卫生出版社，2003.
[2]王喜忠,于才渊 ,周才君.喷雾干燥[M].北京：化学工业出版社,2003.
[3]陈林书,王新月.赖氨酸硫酸盐类产品应用喷雾流化床造粒得到的颗粒形态分析展望[J] .中国饲料添加剂, 2012, 124（10）: 32-34.
[4]陈林书.连续喷雾流化床造丸包衣在精细化工饲料行业的应用和开发[J] .中国饲料添加剂, 2015，（1）: 39-42.
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